International scientific e-journal

ΛΌГOΣ. ONLINE

14 (October, 2020)

e-ISSN: 2663-4139
КВ №20521-13361Р

PHARMACY

UDC 615.035.1

DOI 10.36074/2663-4139.14.01

АНАЛІЗ ОСОБЛИВОСТЕЙ ВПЛИВУ ДАЛАРГІНУ НА РЕНІН-АНГІОТЕНЗИНОВУ СИСТЕМУ У ХВОРИХ НА COVID-19

МАРТИНОВ Юрій Ігорович

здобувач вищої освіти медичного факультету 2

ВДНЗ «Буковинський державний медичний університет»

 

КУКОВСЬКА Ірина Любомирівна

канд. мед. наук, доцент, доцент кафедри медицини катастроф та військової медицини

 ВДНЗ «Буковинський державний медичний університет»

 

УКРАЇНА


Анотація. У статті розглянуто дані літератури щодо ролі ренін-ангіотензинової системи у механізмах розвитку коронавірусної хвороби, біохімічні властивості та механізми впливу даларгіну як синтетичного представника групи ендогенних опіоїдів, його потенційних можливостей модулювати роботу ренін-ангіотензинової системи організму людини. Зроблено висновки щодо теоретичної можливості використання препарату в комплексній терапії при лікуванні коронавірусної хвороби.

Ключові слова: даларгін; COVID-19; ренін-ангіотензин-альдостеронова система; ангіотензинперетворюючий фермент; інгібітори АПФ; блокатори рецептору ангіотензину.

Постановка проблеми. Основним завданням сучасної фармакології, окрім синтезу нових більш ефективних та безпечних лікарських засобів, є поглиблене вивчення фармакологічних ефектів добре відомих препаратів з метою розширення показів до застосування та більш раціонального та безпечного їх призначення. Це питання стає ще більш актуальним у зв’язку із стрімким поширенням нової коронавірусної інфекції COVID-19. Задля оптимізації надання допомоги при даному захворюванню Всесвітньою організацією охорони здоров’я було визначено рекомендований перелік лікарських препаратів з противірусною активністю та препаратів інших груп, які можуть бути використані для комплексного лікування COVID-19 [1]. Разом з тим, зацікавленість у пошуку лікарських засобів, які завдяки своїм властивостям можуть виявитися ефективними при лікуванні COVID-19, досить значна.

Одним з таких потенційно можливих медикаментів є даларгін, синтетичний аналог лейцин-енкефаліну (діюча речовина - тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетат (tyrosyl-D-alanyl-glycyl-phenylalanyl-leucyl-arginine diacetate), регуляторний пептид з широким спектром фармакологічної активності та потенційно значними можливостями використання.

Мета статті. Метою роботи є аналіз джерел літератури щодо ролі ренін-ангіотензинової системи у механізмах розвитку коронавірусної хвороби, здатності даларгіну як синтетичного представника групи ендогенних опіоїдів модулювати роботу РААС та теоретичне обґрунтування можливості його використання у комплексному лікуванні COVID-19.

Вклад основного матеріалу. Даларгін є синтетичним аналогом опіоїдного пептиду лейцин-енкефаліну з виразною периферичною дією. Ендогенна опіоїдна система приймає участь в регуляції багатьох фізіологічних та патологічних процесів, зокрема таких як формування емоцій, поведінкових реакцій, модулювання больових процесів, відповіді на стрес, автономний контроль систем організму [2,3]. Вони відіграють захисну роль при стресах, крововтратах, шокових станах, модулюють роботу серцево-судинної, травної, імунної, ендокринної систем. Опіоїдні пептиди реалізують свої ефекти через взаємодію з опіатними рецепторами,  що з високою щільністю розташовані в ЦНС, а також виявлені поза ЦНС – у вегетативних гангліях, на мембранах клітин периферичних органів і тканин (кишечника, шлунка, підшлункової залози, печінки, нирок, легень, міокарда). Використання в якості лікарського засобу  синтетичного аналога лейцин-енкефаліну даларгіну зумовлюється його фармакокінетичними особливостями. На відміну від ендогенних опіоїдних пептидів, яким властива швидка ферментативна деградація, що обумовлює короткочасність їх дії, здатність проникати через гематоенцефалічний бар’єр із наступними виразними центральними ефектами, даларгін не проникає через гематоенцефалічний бар’єр, не виявляє небажаних ефектів, властивих синтетичним опіатам, не викликає звикання та не впливає на дихальний центр довгастого мозку. 

На сьогоднішній день на базі Федерального медичного біофізичного центра ім. А.І. Бурназяна проводиться дослідження суть якого полягає у вивченні ефективності лікарських препаратів різних груп для полегшення перебігу захворювання. Так, зокрема, до схеми лікування хворих з COVID-19 гідроксихлорохіном та азітроміцином пропонується додаткового включати інгаляції даларгіну по 10 мг в день до зникнення легеневих симптомів та внутрішньом'язеві ін’єкції даларгіну по 1мг/день впродовж десяти днів лікування [4].

Коронавірус SARS-CoV-2 являє собою одноланцюговий РНК-вірус з позитивним ланцюгом, який викликає важку форму респіраторного синдрому у людей. Особливістю будови даного вірусу є глікопротеїновий шип (S білок) на поверхні віріона, який слугує посередником при розпізнаванні клітини хазяїна рецепторами та при злитті мембран. Під час вірусної інфекції цей білок розщеплюється на S1 і S2 субодиниці [5]. Субодиниця S1 містить рецептор-зв’язувальний домен (РЗД), який безпосередньо зв'язується з пептидазним доменом (ПД) ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ); субодиниця S2 відповідає за злиття мембран. AПФ – це мембранний білок I типу, один з компонентів ренін-альдостерон-ангіотензинової системи (РААС). В нормі він експресується в епітеліоцитах легень і виявляється в невеликих кількостях у серці, кровоносних судинах, нирках та кишечнику. Даний фермент відщеплює одну амінокислоту від ангіотензину І і, тим самим, змінює його властивості: молекула ангіотензину ІІ, що утворилася, здійснює судинозвужувальний ефект і може відігравати роль при гострому респіраторному дистрес-синдромі (ГРДС). Інша функція АПФ – модулювання переносу амінокислот через мембрану клітини. Здатність ферменту зв’язуватися із субодиницями SARS-CoV-2 та мембранним транспортером нейтральних амінокислот (ВАТ1) сприяє швидкому поширенню вірусу в організмі хазяїна [5]. Також SARS-CoV-2 може мати спрямований вплив на лімфоцити, оскільки вони експресують ангіотензинперетворюючий фермент, що потенційно може призводити до активації лімфоцитів і, отже, до індукованої загибелі клітин та до лімфопенії CD41 та CD81 Т-клітин [6].

У багатьох дослідженнях вивчається можливість використання інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (іАПФ) та блокаторів рецепторів ангіотензину (БРА) в лікуванні коронавірусної інфекції. Разом з тим автори висловлюють певні занепокоєння стосовно того, що застосування іАПФ/БРА підвищують ймовірність більш тяжкого перебігу COVID-19 [7]. Такі їх припущення ґрунтуються на теоретичних моделях та на спостереженнях серед пацієнтів з гіпертонічною хворобою та іншими серцево-судинними захворюваннями, які мають більш тяжкий перебіг коронавірусної хвороби та збільшену ймовірність летального наслідку [7]. Разом з тим, дослідження, проведені у різних країнах, вказують на позитивний вплив іАПФ та БРА на перебіг COVID-19 [8-12]. Рівень тяжкості хвороби та смертності в групах пацієнтів, що приймали антигіпертензивні препарати за призначенням, був значно нижчим, ніж в групах з пацієнтами без серцево-судинних захворювань. Слід зазначити, що деякі дослідження показали відсутність як позитивного, так і негативного впливу іАПФ та БРА на перебіг COVID-19 [13,14].

Аналіз хворих із супутньою гіпертензією під час попередніх спалахів коронавірусних інфекцій (SARS та MERS) показав, що гіпертонія супроводжується вищим рівнем смертності від коронавірусної інфекції порівняно з нормотензіями. Так як вірус SARS-CoV-2 відноситься до тієї ж родини, що і віруси SARS-CoV та MERS-CoV, а також проведенням досліджень пацієнтів з COVID-19, було висунуто гіпотезу, що надмірна активація РААС може сприяти прогресуванню COVID-19 внаслідок ураження легень, розвитку запальної реакції та цитокінового шторму, стимуляції NАDН/NADPH-оксидазної системи, крім того викликає скорочення клітин та звуження судин [15,16]. Терапевтичні ефекти іАПФ та БРА головним чином спрямовані на ангіотензин-перетворюючий фермент, клітинний рецептор SARS-COV-2, який є необхідним для проникнення та розмноження вірусу в клітинах господаря. В дослідженнях на тваринах застосування іАПФ та БРА може посилювати експресію АПФ. Потенційно, іАПФ/БРА може підвищувати сприйнятливість до коронавірусів та зумовлювати тяжкість перебігу вірусної пневмонії. І навпаки, АПФ негативно регулює РААС, що виступає в ролі регуляторного фактору самого ферменту. Експресія AПФ значно знижується після коронавірусної інфекції, сприяючи гіперактивації каскадів РААС. Як наслідок, зменшення рівня АПФ у щурів надає стійкість до гострих респіраторних вірусних інфекцій (ГРВІ), але також призводить до підвищення проникності судин, набряку легень, накопичення нейтрофілів, та розвитку легеневої дисфункції [15,16]. Ретроспективний огляд 539 госпіталізованих пацієнтів з COVID-19 вказує на те, що внутрішньолікарняне використання іАПФ та БРА зменшує ризик розвитку тяжкої пневмонії та смерті [12]. Захисний ефект іАПФ/БРА також може бути наслідком сприятливого впливу на мікросудинні ускладнення, таким чином знижуючи ймовірність захворювань серцево-судинної системи та нирок. В цілому результати даних досліджень свідчать про можливі сприятливі ефекти, що спостерігалися при тривалому застосуванні терапії іАПФ/БРА та можливий вплив гіперактивації РААС на патогенез тяжкості COVID-19 у пацієнтів з гіпертонічною хворобою [12].

Однак, фізіологічні ефекти РААС не є ізольованими, а ендогенні опіоїдні пептиди також належать до групи нейропептидів, що забезпечують реалізацію широкого спектру фізіологічних ефектів. Аналіз проведеного авторами [17] огляду результатів досліджень свідчить про наявність взаємодії між РААС та ендогенними опіоїдами як на рівні ЦНС так і на периферії, описує складність позитивних та негативних взаємодій між РААС і опіоїдами, зазначає що ефекти АТІІ, можливо опосередковано реалізуються через опіоїди. Вказується. що одночасне застосування інгібіторів АПФ з опіоїдами виявляє суттєве посилення ефектів, що пов’язують з можливим пригніченням метаболізму опіоїдів. [17]. Ендогенні опіоїди можуть модулювати чутливість барорецепторів до АТ ІІ [18] та взаємодію РААС із симпатичною нервовою системою [19]. Також наявні повідомлення, які  вказують на збільшення вмісту лей-енкефаліну при введенні інгібіторів АПФ та посилення ефектів опіоїдів [20].

Як було вище сказано, зниження експресії АПФ сприяє гіперактивації РААС. Дослідження Anajana Bali et al. встановили взаємну регуляцію опіоїдної та ренін-ангіотензин-альдостеронової систем. На противагу цьому спостерігається негативна кореляція між РААС та опіоїдною системою; ангіотензин ІІ діє як антиопіоїдний пептид, знижуючи ефекти опіоїдів. Більш того, відмічене опіоїд-індуковане зниження вивільнення та функціонування ангіотензину [17]. При гіперактивації каскадів РААС відбувається різке підвищення артеріального тиску, збільшується секреція антидіуретичного гормону гіпофізом та альдостерону наднирниками. Це призводить до розвитку ускладнень, таких як гіпертонія, розвиток набряків, гіпернатріемія та гіпокаліемія, що значно підвищує ризик тяжкості перебігу коронавірусної хвороби та смерті. Даларгін, взаємодіючи з опіоїдними рецепторами, інгібує діяльність РААС, тим самим попереджуючи розвиток ускладнень. Результати даних досліджень та особливості патогенетичних механізмів розвитку коронавірусної хвороби дозволяють припустити, що даларгін, як синтетичний аналог ендогенних опіоїдів в певній мірі може мати здатність модулювати рівень та експресію АПФ в організмі та роботу РААС, що може попереджати проникнення та поширення коронавірусу в організмі людини та відігравати позитивну роль в перебігу COVID-19. Проте дані потребують подальшого вивчення.

Висновки. Аналіз джерел літератури свідчить про взаємодію опіоїдної та ренін-ангіотензинової системи та залучення енкефалінів у складні механізми інтегративних взаємовідносини регуляторних систем організму. Враховуючи патогенетично обґрунтовані принципи лікування коронавірусної хвороби, роль ренін-ангіотензинової системи у механізмах її розвитку, можна припустити ймовірність залучення опіоїдергічної системи до реалізації ефектів, які забезпечують позитивні результати препаратів – інгібіторів АПФ у лікуванні COVID-19, та ймовірність позитивних перспектив включення даларгіну як синтетичного аналога лей-енкефаліна у комплекс лікування коронавірусної хвороби.


СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ:

 

  • WHO. (n.d.). COVID 19 Experimental Treatments. WHO | World Health Organization. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/covid-classification-of-treatment-types-rev.pdf?sfvrsn=5b90b2f2_1&download=true.

  • Endogenous opioid systems: current concepts and clinical correlations. Eduardo E. Benarroch. First published August 20, 2012, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3182662098.

  • Santiago, T. V., & Edelman, N. H. (1985). Opioids and breathing. Journal of applied physiology (Bethesda, Md.:1985), 59(6), 1675–1685. https://doi.org/10.1152/jappl.1985.59.6.1675.

  • An Open Randomized Study of Dalargin Effectiveness in Patients with Severe and Critical Manifestations of SARS-COVID-19. Retrieved from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT04346693.

  • Yan, R., Zhang, Y., Li, Y., Xia, L., Guo, Y., & Zhou, Q. (2020). Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science (New York, N.Y.), 367(6485), 1444–1448. https://doi.org/10.1126/science.abb2762.

  • Chen G, Wu D, Guo W, Cao Y, Huang D, Wang H, et al.: Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019 [published online ahead of print Apr 13, 2020]. JClin Invest doi: 10.1172/JCI137244.

  • COVID-19 and the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors and receptor blockers. (2020, May 7). WHO | World Health Organization. https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/covid-19-and-the-use-of-angiotensin-converting-enzyme-inhibitors-and-receptor-blockers.

  • Liu Y, Huang F, Xu J, et al. . Anti-hypertensive angiotensin II receptor blockers associated to mitigation of disease severity in elderly COVID-19 patients. medRxiv [Preprint]. Posted 27 March 2020. Available at: http://medrxiv.org/lookup/doi/10.1101/2020.03.20.20039586.

  • Bean DM Kraljevic Z Searle T et al. Treatment with ACE-inhibitors is associated with less severe disease with SARS-Covid-19 infection in a multi-site UK acute hospital trust. medRxiv. 2020; DOI: 10.1101/2020.04.07.20056788.

  • Feng Y, Ling Y, Bai T, Xie Y, Huang J, Li J, Xiong W, Yang D, Chen R, Lu F, et al. COVID-19 with different severity: a multi-center study of clinical features. Am J Respir Crit Care Med. 2020. https://doi.org/10.1164/rccm.202002-0445OC.

  • Meng, J., Xiao, G., Zhang, J., He, X., Ou, M., Bi, J., Yang, R., Di, W., Wang, Z., Li, Z., Gao, H., Liu, L., & Zhang, G. (2020). Renin-angiotensin system inhibitors improve the clinical outcomes of COVID-19 patients with hypertension. Emerging microbes & infections, 9(1), 757–760. https://doi.org/10.1080/22221751.2020.1746200.

  • Zhang, P., Zhu, L., Cai, J., Lei, F., Qin, J. J., Xie, J., Liu, Y. M., Zhao, Y. C., Huang, X., Lin, L., Xia, M., Chen, M. M., Cheng, X., Zhang, X., Guo, D., Peng, Y., Ji, Y. X., Chen, J., She, Z. G., Wang, Y., Li H. (2020). Association of Inpatient Use of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers With Mortality Among Patients With Hypertension Hospitalized With COVID-19. Circulation research, 126(12), 1671–1681. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.317134.

  • Li, J., Wang, X., Chen, J., Zhang, H., & Deng, A. (2020). Association of Renin-Angiotensin System Inhibitors With Severity or Risk of Death in Patients With Hypertension Hospitalized for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection in Wuhan, China. JAMA cardiology, 5(7), 825–830. https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.1624.

  • Peng, Y. D., Meng, K., Guan, H. Q., Leng, L., Zhu, R. R., Wang, B. Y., He, M. A., Cheng, L. X., Huang, K., Zeng, Q. T. (2020). Zhonghua xin xue guan bing za zhi, 48(6), 450–455. https://doi.org/10.3760/cma.j.cn112148-20200220-00105.

  • Kuba K, Imai Y, Rao S, Gao H, Guo F, Guan B, Huan Y, Yang P, Zhang Y, Deng W, et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat Med. 2005;11:875–879. doi:10.1038/nm1267.

  • Imai Y, Kuba K, Rao S, Huan Y, Guo F, Guan B, Yang P, Sarao R, Wada T, Leong-Poi H, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature. 2005;436:112–116. doi: 10.1038/nature03712.

  • Bali, A., Randhawa, P. K., & Jaggi, A. S. (2014). Interplay between RAS and opioids: opening the Pandora of complexities. Neuropeptides, 48(4), 249–256. https://doi.org/10.1016/j.npep.2014.05.002.

  • Rabkin S. W. (2007). Endogenous kappa opioids mediate the action of brain angiotensin II to increase blood pressure. Neuropeptides, 41(6), 411–419. https://doi.org/10.1016/j.npep.2007.09.003.

  • Fukuhara, M., Matsumura, K., Abe, I., & Fujishima, M. (1998). Interaction of opioids and vasopressin in central action of angiotensin II in conscious rabbits. Hypertension research : official journal of the Japanese Society of Hypertension, 21(2), 89–95. https://doi.org/10.1291/hypres.21.89.

  • Калинская Л.Н., Кононенко В.Я. (1996) Взаимодействие ренин-ангиотензиновой и энкефалической системы мозга и гипофиза крыс в норме и при экспериментальной патологии гипоталамо-гипофизарно-надпочечникового комплекса. Физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 82(4), 60–64.


THE ANALYSIS OF THE FEATURES OF DALARGIN EFFECT ON THE RENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM IN PATIENTS WITH COVID-19

MARTYNOV Yu.,
Student of the Faculty of Medicine №2
Bukovinian State Medical University
UKRAINE

KUKOVSKA I.,
PhD, Associate Professor, Associate Professor of Department of Disaster Medicine and Military Medicine
Bukovinian State Medical University
UKRAINE

Abstarct.
The article considers the literature on the role of the renin-angiotensin system in the mechanisms of coronavirus disease development, biochemical properties and mechanisms of dalargin as a synthetic representative of the group of endogenous opioids, its potential to modulate the renin-angiotensin system of the human body. Conclusions are made on the theoretical possibility of using the medicine in complex therapy in the treatment of coronavirus disease.


Keywords: dalargin; COVID-19; renin-angiotensin-aldosterone system; angiotensin-converting enzyme; inhibitors of ACE; angiotensin receptor blockers.

© Мартинов Ю.І., Куковська І.Л., 2020

© Martynov Yu., Kukovska I., 2020

 

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

PUBLISHED : 04.10.2020