MEDICINE
UDC 616-006.66
АЛЕКСЄЄНКО Олександра Олександрівна
здобувач вищої освіти медичного факультету №1
Національний медичний університет імені О. О. Богомольця
ЛЯЛЬКІН Сергій Анатолійович
кандидат медичних наук, старший науковий співробітник відділення хіміотерапії солідних пухлин
Національний інститут раку
НАУКОВИЙ КЕРІВНИК:
СИВАК Любов Андріївна
доктор медичних наук, науковий керівник відділення хіміотерапії солідних пухлин
Національний інститут раку
УКРАЇНА
Ключові слова: рецептори андрогенів; молекулярні підтипи раку грудної залози; рак грудної залози; тричі негативний рак грудної залози; таргетна терапія тричі негативного раку грудної залози.
Актуальність. Рак грудної залози (РГЗ) займає перше місце серед онкологічних захворювань у жінок в Україні. За даними Національного канцер-реєстру України, стандартизований показник захворюваності на РГЗ у 2017 р. становив 63,8 випадків на 100 тис. жіночого населення. Потрібно зазначити, що показник смертності від РГЗ має тенденцію до зниження [1], можливою причиною цього є накопичення відомостей про гетерогенність РГЗ та впровадження різних підходів до системної терапії. На даний час існують молекулярні підтипи РГЗ, що мають принципове клінічне значення: luminal A - пухлини цього підтипу є гормон - рецептор позитивними і мають на своїй поверхні рецептори до гормонів естрогенів (ER+) і прогестерону (РR+), за відсутності рецепторів до білка HER/2new (HER/2-), мають низький рівень білка Кі67 (маркер проліферації клітини), luminal B - пухлини є ER+ і РR+, HER/2-, але мають високий рівень білка Кі67, HER2 позитивний люмінальний- пухлини ER+ і РR+ та HER/2+, HER2 позитивний не люмінальний – пухлини не мають рецептори до гормонів естрогенів (ER-) і прогестерону (РR-), але мають високий рівень рецепторів HER/2new (HER/2+), тричі негативний (ТН) рак грудної залози (РГЗ) ER- і РR-, HER/2-. Найбільш агресивним перебігом відзначається тричі негативний (ТН) рак грудної залози (РГЗ), що характеризується високою проліферативною активністю, відсутністю ефекту від гормональної терапії [2]. Рецептор андрогенів, можливо, стане новим маркером та терапевтичною мішенню для лікування пацієнтів з РГЗ [3].
Отже, визначення прогностичного значення експресії рецепторів андрогенів у хворих на РГЗ є актуальним питанням сучасної онкології.
Матеріали та методи дослідження. Проведення дослідження опублікованих в 2013 - 2019 рр. даних в PubMed, PubMed Central, Google Scholar, BioMed Central щодо прогностичного значення експресії рецепторів андрогенів у хворих на РГЗ.
Андрогенові рецептори (androgen receptor, AR) - стероїдні гормональні рецептори, які функціонують як класичний ліганд-активований інтрацелюлярний фактор транскрипції [3].
Експресія АR виражена в нормальній тканині молочної залози та більшості молекулярних підтипах РГЗ. АR локалізуються спільно з рецепторами естрогену та прогестерону в епітеліальних клітинах, але відсутні в міоепітелії та стромі молочної залози [4].
Остаточну роль андрогенів у розвитку та прогресуванні РГЗ не встановлено. Теорія значення андрогенів у патогенезі РГЗ ґрунтується на наявності АR у 70-90% первинних карцином молочної залози та у 75% віддалених метастазах РГЗ [5]. Наявність АR у пухлині залежить від молекулярного підтипу РГЗ і складає понад 90% при luminal A карциномах, 70-90% при luminal В, 60% при HER2+ типу та 10- 50 % при ТНРГЗ [5,6].
G. Bronte (2018 р.) наголошує щодо можливості розбіжності експресії AR в первинній пухлині та в метастазах [7]. За даними M. Kraby (2018р.) у 21,4% випадків у хворих з РГЗ експресія не визначалась у первинній пухлині, але визначалась у віддалених метастазах [8].
K. Kensler та співавтори (2019 р.) дослідили, що експресія AR не була пов’язана з прогнозом захворювання та не є інформативним біомаркером для вибору гормональної терапії жінок з ранніми стадіями ER+ РГЗ у постменопаузі [9]. Такі самі результати, але у хворих з розповсюдженими стадіями РГЗ отримано G.Bronte (2018 р.), експресія AR не мала прогностичного значення в противагу індексу проліферації (Ki-67) [7].
Зовсім інші дані було отримано у дослідженні J.Tsang (2014 р.), було виявлено, що при люмінальних пухлинах експресія АR була асоційована кращим прогнозом перебігу хвороби [10].
I. Bozovic-Spasojevic та співавтори (2017 р.) відзначили, що позитивна експресія AR була асоційована з покращенням показника виживання без прогресування захворювання [співвідношення шансів (CШ) 0.46; 95% довірчий інтервал (ДI) 0.37–0.58, P <0.001] [10]. У дослідженні С.Ricciardelli (2018 р.) визначено, що для пацієнтів з люмінальними РГЗ експресія AR може вважатися незалежним фактором сприятливого прогнозу [11].
За даними M. Pizon (2018 р.) експресію AR у хворих на РГЗ ER+ може бути використано як новий біомаркер, для комбінованої терапії інгібіторами естрогенових рецепторів та рецепторів андрогенів [12].
Дослідження Y. Kim (2015 р.) продемонструвало, що для пацієнтів з ТНРГЗ наявність експресії AR асоційована з кращим показником виживання без прогресування та коефіцієнтом виживання (CШ 0.42, 95% ДI 0.27-0.64) [13].
У дослідженні J. Choi (2015 р.) виявлено, що експресія AR може бути несприятливим прогностичним фактором у підгрупі хворих ТНРГЗ pT1, проте прогностичне значення для пацієнтів з метастазами та пухлиною ≥ pT2 не доведено [14].
K. Astvatsaturyan (2018 р.) досліджено асоціацію експресї AR, рецептора епідермального фактора росту (epidermal growth factor receptor, EGFR) та прогнозом захворювання. Пацієнтів з ТНРГЗ було розділено на 3 групи: пацієнти з AR+ EGFR РГЗ мали найкращий прогноз, найбільшу користь від антиандрогенної терапії, пацієнти з AR+ EGFR+ мали проміжний прогноз, а з AR-EGFR+ РГЗ мали високий ризик прогресування захворювання та найгірший прогноз [15].
A. Arora та співавтори (2019 р.) встановили, що наявність експресії AR є сприятливим прогностичним фактором. Експресія АR у пацієнтів з ТНРГЗ вважається потенційно сприятливим прогностичним чинником, у хворих похилого віку з високим ступенем диференціювання, низьким індексом проліферації (Кі-67) [16].
Отже, отримані дані результатів досліджень 2013-2019 рр. впливу експресії AR на прогноз хворих з РГЗ дуже суперечливі.
Останніми роками активно розглядається питання таргетної терапії при експресії AR. В дослідженні Gucalp та співавтори (2013 р.) визначалась ефективність bicalutamida у пацієнток з AR+ ТНРГЗ з експресією AR ≥ 10%, ER-, PR-. 26 пацієнток щоденно отримували 150 мг bicalutamidа, у 19% з них відзначалося покращення загального стану впродовж 6 місяців [17].
У преклінічному дослідженні ефекту Ензалутаміду та Бікалутаміду Cochrane (2014р.) в клітинних ER+ (AR+) РГЗ показано, що ензалутамід більш ефективний порівняно з Тамоксифеном, адже знижує проліферацію як у пацієнтів з ER+ РГЗ, так і з ER- РГЗ [18].
Висновки:
Результати досліджень прогностичного значення експресії AR у хворих на РГЗ суперечливі.
Пацієнти з ER та AR-позитивними раком грудної залози мають кращий прогноз порівняно з пацієнтами з ER-позитивним та AR-негативним раком грудної залози.
З клінічної точки зору найбільший інтерес викликають AR позитивні пухлини у хворих на тричі негативний рак грудної залози з метою виявлення можливості застосування антиандрогенної терапії (таргетної), що потребує подальших досліджень.
СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ:
Колеснік, О. О. (2019). Рак в Україні, 2017-2018. Бюлетень Національного канцер-реєстру, (20). Вилучено з http://www.ncru.inf.ua/publications/BULL_20/index.htm.
Subbiah, S., Gopu, G., Senthilkumar, P. & Muniasamy, P. (2017). Molecular subtypes as a predictor of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients. Indian J Cancer 2017, (54), 652-657. DOI: https://doi.org/10.4103/ijc.IJC_238_17.
Giovannelli, P., Di Donato, M., Galasso, G., Di Zazzo, E., Bilancio, A., & Migliaccio, A. (2018). The Androgen Receptor in Breast Cancer. Frontiers in endocrinology, 9, 492. DOI: https://dx.doi.org/10.3389%2Ffendo.2018.00492.
Крылов, А. Ю. (2015). Андрогены и рак молочной железы (обзор литературы). Вестник Витебского государственного медицинского университета,14(5), 5-15;
Щепотін, І. Б., Зотов, О. С., Любота, Р. В., Анікусько, М. Ф., & Любота, І. І. (2014). Клінічне значення експресії рецепторів андрогенів у хворих на рак молочної залози. Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія, (2), 12-18;
Gerratanaa, L., Basilea, D., Buonob, G. et al. (2018). Androgen receptor in triple negative breast cancer: A potential target for the targetless subtypе. Cancer Treatment Reviews, (68), 102-110. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2018.06.005.
Bronte, G., Rocca, A., Ravaioli, S. et al. (2018). Androgen receptor in advanced breast cancer: is it useful to predict the efficacy of anti-estrogen therapy? BMC Cancer, (18), 348. DOI: https://doi.org/10.1186/s12885-018-4239-3.
Kraby, M. R., Valla, M., Opdahl, S. et al. (2018). The prognostic value of androgen receptors in breast cancer subtypes. Breast Cancer Res Treat, (172), 283-296; DOI: https://doi.org/10.1007/s10549-018-4904-x.
Kensler, K. H., Regan, M. M., Heng, Y. J. et al. (2019). Prognostic and predictive value of androgen receptor expression in postmenopausal women with estrogen receptor-positive breast cancer: results from the Breast International Group Trial 1–98. Breast Cancer Res 21, 30. DOI: https://doi.org/10.1186/s13058-019-1118-z.
Tsang, J. Y. S., Ni, Y. B., Chan, S. K. et al. (2014). Androgen receptor expression shows distinctive significance in ER positive and negative breast cancers. Ann Surg Oncol, 21(7), 2218-2228. DOI: https://doi.org/10.1245/s10434-014-3629-2.
Bozovic-Spasojevic, D., Zardavas, S., Brohee, L., Ameye, D., Fumagalli, F., et al. (2017). The prognostic role of androgen receptor in patients with early-stage breast cancer: a meta-analysis of clinical and gene expression data. American Association for Cancer Research, 23(11), 2702-2712. DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-16-0979.
Pizon, M., Lux, D., Pachmann, U. et al. (2018). Influence of endocrine therapy on the ratio of androgen receptor (AR) to estrogen receptor (ER) positive circulating epithelial tumor cells (CETCs) in breast cancer. J Transl Med, (16), 356. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-018-1724-z.
Kim Y, Jae E, Yoon M. (2015). Influence of Androgen Receptor Expression on the Survival Outcomes in Breast Cancer: A Meta-Analysis. J Breast Cancer, 18(2), 134-142. DOI: https://doi.org/10.4048/jbc.2015.18.2.134.
Choi, J. E., Kang, S. H., Lee, S. J. et al. (2015). Androgen receptor expression predicts decreased survival in early stage triple-negative breast cancer. Ann Surg Oncol, (22) 82-89. DOI: https://doi.org/10.1245/s10434-014-3984-z.
Astvatsaturyan, K., Yue, Y., Walts, A. E., Bose, S. (2018). Androgen receptor positive triple negative breast cancer: Clinicopathologic, prognostic, and predictive features. PLOS ONE, 13(6): e0197827. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0197827.
Anshita Arora, Rashmi Chaturvedi, Vijay Goel et al. (2019). Expression of Androgen Receptor in Triple Negative Breast Cancer Biopsies and Its Correlation with Prognostic Markers. Indian J Pathol Res Pract, 8(2), 144-152. DOI: https://doi.org/10.21088/ijprp.2278.148X.8219.3.
A.Gucalp et al. (2013). Phase II trial of bicalutamide in patients with androgen receptor- positive, estrogen receptor-negative metastatic Breast Cancer. Clin. Cancer Res, 19, 5505-5512. DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-12-3327.
Cochrane, D.R., Bernales, S., Jacobsen, B.M. et al. (2014). Role of the androgen receptor in breast cancer and preclinical analysis of enzalutamide. Breast Cancer Res, (16), R7. DOI: https://doi.org/10.1186/bcr3599.
ALEKSIEIENKO O.O., student of the Faculty of Medicine №1
Bogomolets National Medical University
UKRAINE
LALKIN S.A., Ph.D. (Medicine), Senior Researcher at the Department of Chemotherapy of Solid Tumors
National cancer institute
UKRAINE
SCIENTIFIC ADVISOR:
SIVAK L.A., D.Sc. (Medicine), Scientific Director of the Department of Chemotherapy of Solid Tumors
National cancer institute
UKRAINE
Abstract. The review discusses the importance of the expression of androgen receptor (AR) in patients with breast cancer (BC). AR is expressed in normal tissues of the breast and in most of the molecular subtypes of BC. AR are located with estrogen (ER) and progesterone (PR) receptors in epithelial cells, but not in the stroma of breast. Up to this date there is no common opinion about the role of the level of androgens and their metabolites in biological fluids samples in the development of BC. Hypothesis, that androgens are directly involved in BC cancerogenesis, is based on the presence of AR in the majority of breast carcinomas. AR expression was higher in ER positive subtypes (90% Luminal A, 70-90% Luminal B and lower in ER negative subtypes (60% HER2, 10-50% triple-negative cancer. The opinion prevails, that patients with tumours positive to АR, are characterised by a better prognosis than negative to AR. The most aggressive type of BC is triple-negative breast cancer (TNBC), characterized by high proliferative activity and doesn’t respond to the hormonal therapy. Оne of the aims of the present study is to explore the clinical significance of AR and provide evidence for AR-directed treatment in TNBC. In recent years, the issue of targeted therapy for AR expression has been actively discussed. In a study by Gucalp et al (2013), the efficacy of bicalutamide in patients with AR + THNBC with AR expression ≥ 10%, ER-, PR- was determined. Twenty-six patients received 150 mg of bicalutamide daily, and 19% patients had improvements in the general condition. In a preclinical study of the effect of Enzalutamide and Bicalutamide in ER + (AR +) BC, it has been shown that Enzalutamide is more effective than Tamoxifen because it reduces proliferation in both ER + BC and ER- BC patients.
Keywords: аndrogen receptor; molecular subtypes of breast cancer; breast cancer, triple negative breast cancer; targeted therapy for triple negative breast cancer.